2026 年 4 月，斯坦福 Joseph C. Wu 团队于《Science》刊发重磅综述Reimagining human-centric drug development with new approach methodologies，系统定义 NAMs（新型替代方法学）完整技术体系，同步梳理全球监管政策拐点、三大核心技术底座、四步全流程整合路线图，直面临床前转化鸿沟、标准化、伦理问题与人才缺口三大产业痛点。对于药企研发、CRO、类器官 / 器官芯片企业、AI 药物研发团队、审评机构等从业者而言，NAMs不仅是一篇技术综述，还是未来 5-10 年药物临床前评价范式转型的顶层路线技术白皮书。

一、研究背景：传统临床前研发的核心局限与转化困境

候选药物临床试验失败率居高不下，核心瓶颈在于传统动物模型无法真实复刻人类生理代谢、组织功能与免疫应答特征，造成临床前研究与人体临床试验之间存在显著转化鸿沟。长期依赖动物模型的研发模式，导致创新药研发周期冗长、研发成本高昂，且预测效能极差，超过90%在临床前研究中表现理想的化合物，最终在人体临床试验中宣告失败。

伴随寡核苷酸药物、抗体药物偶联物、靶向蛋白降解剂等新型治疗模态的快速发展，这一转化缺陷被进一步放大。多数新型疗法的作用靶点、信号通路及作用机制在实验动物体内缺失或存在物种特异性差异，导致传统动物实验无法真实评估药物有效性与安全性，已难以适配现代创新药研发体系。

二、全球NAMs监管体系迭代关键里程碑

为解决动物模型的固有局限性，全球科研界、医药产业及药监机构持续推进新型替代方法学（NAMs）的标准化应用与合规落地，形成了完整的政策迭代体系，核心时间节点如下：

1. 1959年：动物实验3Rs原则（替代、减少、优化）正式提出，为非动物实验技术的研发与应用奠定核心伦理框架；

2. 2000年：美国颁布ICCVAM授权法案，建立国家级替代动物实验方法的验证、评估与协调机制；

3. 2012年：经济合作与发展组织（OECD）发布非动物毒理学方法应用路线图，推动替代技术的国际化标准化；

4. 2016年：美国《21世纪治愈法案》落地，旨在简化流程、加速创新医药产品的研发与上市进程；

5. 2022年：美国《FDA现代化法案2.0》生效，正式明确人源细胞模型、微生理系统、计算模拟模型可作为合法替代方案，用于新药研发与申报，无需强制开展动物实验；

6. 2024年：全球首个器官芯片技术、首个AI药物评价工具先后通过FDA ISTAND新药技术资质认证，纳入官方药物研发评价体系；

7. 2025年：美国《FDA现代化法案3.0》正式获批实施；英国发布《科学领域动物替代战略》，系统性推进人源化替代技术的产业与监管应用；

8. 2026年：首个干细胞衍生检测技术通过FDA ISTAND资质审核，正式应用于药物临床前安全性评价。

与此同时，国际人用药品注册技术协调会（ICH）已将iPSC心肌细胞检测体系纳入心律失常风险评估E14/S7B通用框架，欧洲药品管理局（EMA）也出台专项指导原则，认可NAMs衍生数据可作为欧盟药品审评的核心依据。

三、以人为中心药物研发的核心NAMs技术体系

NAMs是一套整合人源化实验体系与计算智能模型的新型药物研发范式，核心由三大互补技术模块构成，是替代传统动物实验、实现精准临床前评价的核心技术支撑。

（一）人源细胞体系：人源化预测建模的底层基础

人源细胞体系是所有NAMs技术的核心载体，主要包括原代细胞、永生化细胞系、成体干细胞、诱导多能干细胞（iPSCs）四类，不同细胞模型具备差异化的生物学特征、适用场景与技术短板。

1. 人原代细胞：完全保留人体成熟组织的特异性代谢模式、电生理特性及免疫应答功能，是药物药效学评价、器官特异性毒性筛查、病理机制研究的经典模型，常用亚型包括原代肝细胞、心肌细胞、内皮细胞、免疫细胞等。该模型贴合人体真实生理状态，但存在供体资源有限、个体差异显著、体外扩增能力不足的技术局限。

2. 永生化细胞系：具备无限传代、稳定性高、可规模化培养、成本可控的优势，广泛应用于早期化合物高通量筛选、基础细胞毒性检测。科研常用细胞系包含HEK293、HepG2、HepaRG、A549、MCF-7等。但长期传代培养会导致细胞表观遗传与信号通路偏移，脱离原生组织生理特征，易产生药效、毒性评价偏差。

3. 干细胞体系：成体干细胞具备组织限制性分化潜能，可稳定保留组织特异性表观遗传特征与生物学功能；iPSCs通过体细胞重编程构建，规避了胚胎干细胞的伦理争议，具备无限增殖与多向分化能力，可定向分化为心肌、肝脏、神经、胰岛等功能细胞，可构建患者特异性疾病模型，适用于遗传性疾病机制解析与个体化药物筛选。

原文同时明确指出模型适配边界：iPSC分化细胞普遍存在发育不成熟特征，且重编程过程会重置衰老、环境暴露相关表观修饰，不适用于慢性炎症、衰老相关疾病建模；此类后天环境驱动的疾病，优先适配原代人细胞模型。

（二）微生理系统（MPS）：人体组织与器官复杂度的体外重构

传统二维细胞培养结构单一、缺乏三维空间架构与动态生理刺激，无法模拟器官级生理功能。微生理系统（MPS）有效弥补上述缺陷，核心包含类器官、器官芯片、类器官-芯片杂交体系三类技术平台。

1. 三维类器官模型：由成体干细胞、iPSCs或患者肿瘤组织分化形成的自组装三维微组织，可复刻人体器官的细胞异质性、空间排布结构与细胞间信号互作机制，主要分为成体干细胞源类器官、iPSC分化类器官、患者源性肿瘤类器官（PDTOs）。

经临床研究验证，囊性纤维化气道类器官可精准预测患者对CFTR调节剂的临床响应；结直肠癌PDTOs可稳定保留肿瘤基因组突变特征与耐药表型，支撑靶向抗肿瘤药物的靶点验证与前期研发；肠道类器官可复刻炎症性肠病的特异性炎症通路与病理表型。静态类器官存在内部缺氧、无流体灌注、缺乏机械力学刺激的固有缺陷，难以支撑系统性药代动力学评价。

2. 器官芯片微流控平台：基于微流控工程技术构建的动态仿生体系，可精准模拟人体内流体灌注、剪切力、周期性机械拉伸等生理性动态刺激，支持多类型细胞、免疫细胞、微生物共培养。该平台可完整模拟药物在人体内的吸收、分布、代谢、清除（ADME）全过程，多器官互联芯片可实现器官间信号互作与系统性毒性评估。目前心脏、肝脏、肾脏、肺、血脑屏障等主流器官芯片技术已趋于成熟，其中商业化肝脏芯片已通过FDA ISTAND资质认证，可用于药物性肝损伤预测评价。

3. 类器官-芯片杂交体系：融合类器官的原生组织结构真实性与器官芯片的动态微环境调控优势，解决了静态类器官缺氧、培养周期短、无法动态监测的短板，可实现长期体外培养、实时功能检测与全身药代动力学模拟，是当前MPS领域的核心研发与产业化方向。

（三）人工智能计算体系：NAMs体系的核心算力引擎

人源细胞与MPS体系构成NAMs的实验硬件基础，人工智能则为整套体系提供数据分析、模型迭代、智能预测的算力支撑，贯穿药物研发全流程，核心应用场景分为四类：

1. 生成式AI分子设计：依托深度学习、图神经网络挖掘化学分子结构规律，可定向设计、优化小分子、PROTAC、多肽等药物分子。原文典型案例：纤维化治疗TNIK抑制剂通过AI完成设计与优化，仅18个月即推进至临床申报阶段，大幅压缩传统研发周期。

2. 闭环主动学习实验体系：摒弃传统全覆盖式盲目高通量筛选，通过算法精准筛选高价值候选化合物，结合湿实验数据持续迭代优化模型，显著提升筛选命中率。代表平台DrugReflector可将药物筛选效率提升17倍。

3. 多模态生物大模型：整合基因组、转录组、代谢组、病理影像、临床病历等多维度数据，挖掘疾病分子表型、病理机制与药物响应的关联特征，支撑生物标志物挖掘与药效机制解析。

4. 大模型智能体研发体系：基于大语言模型构建自主研发智能体，可独立完成分子设计、实验方案规划、高通量数据解读，结合自动化实验设备形成自主迭代的智能化实验室体系。

原文明确AI技术现存瓶颈：生物数据跨机构、跨模态碎片化严重，模型可解释性不足，数据隐私共享与标准化验证体系缺失，制约技术规模化落地。

四、NAMs一体化药物研发四步核心框架

该综述提出一套完整、标准化、可落地的人源化药物研发闭环体系，可系统性替代传统动物实验临床前评价流程，分为四大核心环节：

步骤1 Lab-in-a-loop 实验闭环迭代（靶点验证+先导优化）：基于患者多组学数据与临床样本数据，通过AI生成疾病机制与药物作用假说，依托人源细胞、微型类器官开展湿实验验证，实验数据反向迭代更新预测模型，持续优化靶点可靠性与先导化合物结构。

步骤2 多器官芯片系统级ADME与毒性评价：利用互联式多器官芯片重构人体生理微环境，精准评估候选药物的体内代谢特征、组织分布、清除规律及器官特异性毒性，产出可用于新药IND申报的合规临床前数据。

步骤3 Clinical trial-in-a-dish 体外模拟临床试验：依托多供体iPSC细胞库、患者源性类器官生物样本库，体外复刻人群基因与病理异质性，提前预判不同人群的药物疗效、耐药风险与毒性差异，为临床试验受试者分层、入组设计提供前置依据。

步骤4 数字-实验孪生个体化建模：整合MPS实验数据、人源细胞功能数据与临床真实世界数据，构建患者专属人体数字孪生模型，模拟药物长期干预效果、疾病进展规律，实现个体化用药方案优化与远期风险预测。

五、NAMs技术体系现存核心挑战

1. 技术标准化缺失：MPS设备材质、工艺参数、细胞来源、培养体系无统一国际标准，不同平台实验数据重复性、可比性较差；

2. 模型固有生物学局限：原代细胞无法规模化扩增，干细胞衍生细胞普遍存在发育不成熟表型，无法完全复刻成年人体组织功能；

3. AI体系落地短板：生物数据孤岛问题突出，算法黑盒特性显著，缺乏统一的模型验证与评价标准；

4. 监管与伦理体系不完善：人源生物样本的知情同意、隐私保护机制，复杂类器官的伦理边界，AI辅助药物研发的责任界定体系尚未完全建立。

六、原文总结与技术展望

通过人源化生物实验平台与人工智能计算体系的深度融合，NAMs彻底突破了传统动物模型的物种差异瓶颈，结合全球药监体系的政策革新，已具备替代传统动物实验、支撑药物全流程研发与合规申报的技术能力。未来通过统一技术标准、完善跨平台验证体系、健全监管与伦理框架，NAMs将构建出预测性更强、研发效率更高、伦理合规的全新以人为中心的药物研发体系，成为创新药临床前评价的主流范式。

赛熹生物持续聚焦类器官全产业链布局，在类器官构建标准化及帮助新方法落地层面为类器官研究从业人员可提供以下设备：

BP4000 自动化类器官构建平台

支持永生化细胞系、原代细胞、iPSC 自动化批量建模。三种工作模式为新药筛选、药敏检测、多细胞共培养应用场景提供解决方案。

BP4000药筛模式：单细胞定点、定量打印，实现标准化类器官制备：

l 定点、定量打印细胞，标准化类器官：

n 细胞数量一致，CV < 15%

n 细胞球粒径一致，CV < 15%

l 高通量模型

n 兼容24/96/384孔板

n 1*1、2*2、3*3阵列灵活调整

l  原位荧光染色

n 无需溶解水凝胶，原位染色，避免类器官丢失或破碎

BP4000药敏模式：一周内完成类器官建模到药敏检测全流程：

l 细胞定量密集打印：

n 有效去除杂细胞

n 孔间类器官的一致性更好

l 上样低至10µL，珍贵样本可建模

BP4000多细胞共培养模式：细胞治疗模型、细胞互作模型、器官芯片联用模型

l 二次单细胞定点定量递送（如CAR-T模型，向肿瘤类器官递送T细胞）

l 控制多细胞互作模型间距（如构建相切模型）

l 可以与器官芯片联用（如构建肝血窦模型）

MIMICup 动态微流控器官芯片

采用模块化可串联设计，支持多层细胞共培养、气液界面构建与持续动态灌流，模拟体内力学刺激与循环代谢，适配长期毒性、多器官 PK/PD、平行药敏试验等研究。

l 可提供稳定的剪切力刺激，促进细胞分化成屏障

l 特殊的灌流能力可改善物质传递，提高3D培养模型的分化速度和分化效果

l 多孔径规格可以满足不同场景下的建模需求，如药物筛选、细胞趋化、细胞迁移等

l 可以和BP4000等生物打印技术联合使用，构建更加复杂的微环境及更仿生的体外模型。

设备可满足全流程标准化数据采集需求，适用于药企、科研院所、医疗机构开展人源化体外药物研发工作。